El amprenavir es un inhibidor de la proteasa del HIV parecido al indinavir y al ritonavir. Estudios clínicos de fase III han puesto de manifiesto que el 88% de los pacientes infectados por HIV que recibieron amprenavir, lamivudina, and zidovudina durante 16 semanas mostraron una carga viral por debajo del límite de detección (< 400 copias/ml) frente a tan sólo el 19% de los pacientes que recibieron lamivudina + zidovudina. El amprenavir también se ha estudiado en combinación con tres fármacos más, observándose una reducción significativa del RNA del HIV a las 8 semanas de tratamiento con amprenavir + abacavir + zidovudina + lamivudina, todos ellos administrados dos veces al día. El amprenavir muestra ventajas sustanciales frente a otros inhibidores de la proteasa (como el indinavir o saquinavir) que requieren una administración más frecuente.
Mecanismos de Acción
El amprenavir inhibe la proteasa aspártica del virus de la inmunodeficiencia humana responsable del SIDA. Esta enzima es clave en la fabricación de proteínas estructurales del virus y de las enzimas que controlan su replicación. La inhibición de la proteasa impide, por tanto, la replicación y proliferación del virus. La actividad antivírica del amprenavir es específica para el HIV y este fármaco no es activo frente a otros virus como el de la varicela, herpes o influenza. Tampoco tiene actividad antibacteriana o antifúngica. Cuando se combina con inhibidores de la transcriptasa reversa como la zidovudina, lamivudina, didanosina, o abacavir, el amprenavir muestra un efecto sinérgico. También se actividad se encuentra potenciada cuando se asocia a los inhibidores de la proteasa indinavir o ritonavir.
No se ha observado un aumento de la resistencia por parte de virus aislados en clínica de pacientes tratados con dosis de amprenavir de más de 2.4 g/dia. El amprenavir induce mutaciones en los codones 46, 47, 50, 54, y 84 del RNA viral mientras que se necesitan al menos 2 ó 3 mutaciones en los 46, 47, y 50 para producir una reducción de 10 veces en la sensibilidad del virus al fármaco. La mutación en el codón 50 reduce a la mitad la sensibilidad al amprenavir y otras mutaciones en los codones clave, van reduciendo progresivamente la susceptibilidad del virus al fármaco. Las cepas de HIV-1 que son resistentes al amprenavir muestran resistencia cruzada frente al ritonavir y al indinavir in vitro. El amprenavir es el único inhibidor de la proteasa que induce una mutación en el codón 50.
Efectos Secundarios
Debido a su contenido en propilenglicol, el amprenavir en solución está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal o hepática, y en los pacientes que estén bajo tratamiento con disulfiram o ketoconazol.
Los inhibidores de la protease inducen lipodistrofia e hiperlipidemia. De acuerdo con las guías clínicas de la CDC, los pacientes con hipertrigliceridemia o hipercolesterolemia deberán ser evaluados en lo que se refiere a posibles riesgos de eventos cardiovasculares o de pancreatitis. Si durante el tratamiento con amprenovir el paciente desarrollase hiperlipidemia, se deberá proceder a un tratamiento adecuado a base de modificaciones de la dieta o hipolipemiantes y si no se consiguen resultados se discontinuará el tratamiento. Los pacientes con diabetes e hiperlipidemia pueden mostrar un empeoramiento de su estado durante el tratamiento con amprenavir, necesitando reajustes en sus dosis de insulina o hipoglucemiantes orales. Estos pacientes deberán ser vigilados de cerca por la posibilidad de episodios de cetoacidosis o hiperglucemia.
El amprenovir tiene una estructura de sulfonamida y se deberá emplear con precaución en pacientes con hipersensibilidad a las sulfonamidas. Se desconoce si hay sensibilidad cruzada entre el amprenovir y las sulfamidas tradicionales.
Los inhibidores de la protease se deben usar con precaución en pacientes con hemofilia A o B debido a que pueden producirse episodios hemorrágicos que requieren un tratamiento con factor VIII adicional. Las formulaciones de amprenavir contienen altas dosis de vitamina E, cuya administración a largo plazo no se conoce y no ha sido estudiada en pacientes con HIV. Las dosis altas de vitamina E pueden exacerbar los defectos de la coagulación de la sangre y producir malabsorción y deficiencia en vitamina K.
Como ocurre con otros fármacos antiretrovirícos, pueden desarrollarse resistencia al fármaco usado sólo o en asociado a otros fármacos. No se recomienda una monoterapia a base de amprenovir. Se ha comprobado una resistencia cruzada entre el amprenavir y el indanavir y ritonavir in vitro. Por el contrario, es muy poco probable que exista una resistencia cruzada con los inhibidores de la transcriptasa reversa por estar implicadas diferentes dianas enzimáticas.
El amprenavir está clasificado dentro de la categoría C de riesgo para el embarazo. La formulación oral de amprenavir está contraindicada durante el embarazo por su contenido en propilenglicol y el riesgo de toxicidad. Aunque se recomienda a las mujeres portadoras del virus HIV que continuen el tratamiento antivírico durante el embarazo, no hay suficiente información que avale la ausencia de riesgos de teratogenia de la terapia antiretroviral durante las primeras 10-12 semanas de la gestación. Se recomienda un tratamiento con zidovudina en todas las mujeres embarazadas para prevenir la transmisión del virus al feto. Después de 14 semanas, puede sustituirse la zidovudina por otro fármaco o puede añadirse a la zidovudina otro antiretrovírico. Los inhibidores de la proteasa pueden exacerbar la hipoglucemia durante el embarazo, por lo que se recomienda monitorizar a menudo los niveles de glucosa.
Existen muy pocos datos sobre la toxicidad potencial de los fármacos antiretrovíricos en los neonatos cuyas madres han sido tratadas con combinaciones de fármacos durante el embarazo. Se aconseja un seguimiento cercano de estos niños con determinaciones frecuentes de electrolitos y parámetros hematológicos durante las primeras semanas de vida.
El CDC recomienda que las madres infectadas con el HIV se abstengan de dar de mamar a sus bebés para evitar una posible transmisión postnatal del virus. Incluso bajo tratamiento con amprenavir u otros antiretrovirales, las madres infectadas se abstendrán de alimentar a sus hijos. Se desconoce si el amprenovir se excreta en la leche materna.
